林桐榆：弥漫性大B细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展
    非霍奇金淋巴瘤（NHL）是目前发病率增长速度最快的恶性肿瘤，现已占我国常见恶性肿瘤发病率的第八位；在美国2008年估计有66 120例新诊断NHL患者，占第五位。在过去的十年间，尽管新的治疗策略在一定程度上提高了淋巴瘤的疗效，但仍有部分淋巴瘤采用常规治疗方案不能被治愈。随着对淋巴瘤生物特点认识的提高，近年NHL靶向治疗药物研究领域非常活跃。为此，本报特约林桐榆教授盘点2008年NHL靶向治疗的最新进展，自本期起将分为四部分（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、惰性NHL及T/NK细胞淋巴瘤靶向治疗研究进展）陆续刊登。

    “抗CD22的单克隆抗体Epratuzumab联合RCHOP是一线治疗DLBCL非常有潜力的方案，其与同位素或抗肿瘤抗生素共价连接而成的衍生物已成为治疗复发、难治DLBCL有前途的新药。多种新的CD20单克隆抗体包括R05072759、Ofatumumab和Atumumab均显示其可能超过利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤的疗效。

     来那度胺、Temsirolimus、MGCD0103、SGN-40、SB-743921和Darinaparsin均对复发、难治B细胞NHL有较好疗效。”

单抗类药物的研发积极展开

    抗CD22单抗：Epratuzumab、90Y-Epratuzumab和CMC-544
    抗CD20单抗：R05072759、Ofatumumab和Atumumab
    抗CD40单抗：SGN-40

抗CD22单抗 ER-CHOP方案与衍生新药治疗潜力大

    Epratuzumab治疗复发、难治NHL的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已证实其对NHL有效且安全，单药治疗有效率为15%。

    Epratuzumab/利妥昔单抗联合治疗有效率超过50%。2008年Micallef等报道了ER-CHOP一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ⅱ期多中心临床研究。78例CD20和CD22阳性患者采用常规3周R-CHOP联合Epratuzumab（360mg/m2）方案治疗的有效率达95%，其中完全缓解（CR）率为62%；1年的无事件生存率（EFS）为85%。主要血液毒性为粒细胞减少或血小板缺乏，非血液毒性与RCHOP方案相似，有3%的治疗相关死亡率。该研究表明，ER-CHOP方案一线治疗DLBCL非常有潜力。目前正进行其治疗NHL的Ⅲ期临床研究。

    Morschhauser等进一步介绍了90Y-Epratuzumab治疗难治、复发NHL的多中心临床研究，61例患者总有效率为64%；CR率为49%，其中滤泡性淋巴瘤（FL）、DLBCL和套细胞淋巴瘤（MCL）患者CR率分别为62%、30%和21%；其治疗存在巨大病灶、LDH升高、既往给予骨髓移植或对以前治疗无效患者的疗效较差。主要毒性为骨髓抑制，其他非血液毒性包括过敏、恶心等消化道反应。

    CMC-544（inotuzumab ozogamicin）为抗肿瘤抗生素calicheamicin与抗CD22单抗共价连接的新药。在对CD22阳性的B细胞NHL患者进行的第1阶段剂量增大试验中，该药最大耐受剂量为每4周1.8 mg/m2，且治疗FL和DLBCL有效。2008年ASH会议报道了inotuzumab ozogamicin加利妥昔单抗治疗复发或进展的FL和DLBCL的临床试验。共61例患者可评价该方案治疗的安全性，其中30例（16例FL，14例DLBCL）患者可评价其疗效。因不良事件（AEs）停止治疗的患者为20%（8例血液学AEs、5例肝功能异常）；发生3～4级AEs的患者为5%。FL和DLBCL患者 6个月无进展生存率（PFS）分别为100%和66%。初步疗效支持继续进行该方案治疗难治FL和DLBCL治疗的临床研究。

    R05072759(GA101)是第一个进入临床试验的人源化和糖基化CD20单抗。体内外研究发现，与利妥昔单抗相比，糖基化能显著增加抗体依赖性细胞毒性（ADCC），R05072759疗效优于利妥昔单抗。临床Ⅰ/Ⅱ期研究选择24例无有效治疗手段的CD20阳性的恶性肿瘤患者给予R05072759单药治疗。剂量为50～2000 mg，12例可评估疗效，所有患者以前均接受过平均4个疗程的利妥昔单抗治疗。在治疗后第85天，已有7例缓解，CR率为25%（3/12例）， 部分缓解（PR）率为33%（4/12例）。初步证实R05072759是一种新型的增强ADCC效应的Ⅱ型抗CD20单抗，且显示出类似利妥昔单抗的安全性，对于难治患者的疗效充满希望。

    正在进行临床试验的抗CD20单抗还包括葛兰素史克和Genmab公司合作开发的Ofatumumab（Arzerra）和Atumumab。在Ofatumumab治疗复发或难治FL的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，其毒性与利妥昔单抗类似，14例既往接受利妥昔单抗治疗的患者中仍有8例显示疗效。其治疗NHL的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验正在进行中。Atumumab也正用于DLBCLⅡ期以及氟达拉滨和alemtuzumab治疗失败的慢性淋巴细胞白血病的Ⅲ期临床试验。

抗CD40单抗 单药治疗客观有效率与Ⅰ期临床试验结果一致

    SGN-40是抗CD40的人源化单抗。在Ⅰ期临床试验中，SGN-40显示出对NHL（包括DLBCL）的抗肿瘤活性。

    Advani等设计了多中心的Ⅱ期开放性临床试验，以确定SGN–40治疗复发、难治DLBCL的有效率和毒性。在美国10个中心共入组46例患者（28例男性和18例女性），中位年龄为72岁（17～85岁）。患者平均接受过4次全身化疗方案。46例中有38例可评价疗效（见图1）。3～4级AEs为：血小板减少症（5例）、嗜中性白血球减少症（4例）以及贫血、疲劳、肺炎、低钠血症和深静脉血栓（各2例），无治疗相关死亡。结果表明， SGN-40单药治疗复发DLBCL，患者耐受良好，客观有效率与Ⅰ期临床试验结果一致。该研究进一步支持SGN-40联合化疗治疗NHL。目前，3个联合治疗的临床试验正在进行中。

FDA获批药物研究取得初步证据

    来那度胺：治疗骨髓异常增生综合征亚型和复治多发性骨髓瘤
    Temsirolimus：治疗晚期肾癌
    MGCD0103：治疗急性粒细胞白血病

来那度胺 治疗复发或耐药的B细胞侵袭性NHL安全有效

    2008年美国Czuczman等报告了一项来那度胺治疗复发或耐药侵袭性NHL的国际多中心研究。入组患者口服来那度胺25 mg qd，直至疾病进展或不能耐受。结果显示，共有46例患者可评价疗效，患者中位年龄为65岁（21～84岁）。全组13例（28%）患者治疗有效， 10例患者评价稳定。最常见的3～4级AEs为中性粒细胞减少（24%）、血小板减少（16%）、白细胞减少（9%）、贫血（6%）、脱水（5%）及疲劳（5%）。该研究表明，来那度胺治疗复发或耐药的B细胞侵袭性NHL安全、有效；对肿瘤负荷小且距末次采用利妥昔单抗治疗时间间隔长的患者可能更有效。

Temsirolimus 治疗复发或难治B细胞淋巴瘤已进入Ⅱ期研究

    Temsirolimus是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的特异性抑制剂。芝加哥大学Smith报告了一项该药单药治疗复发或难治的B细胞淋巴瘤（非套细胞）的Ⅱ期多中心研究。静脉给予temsirolimus 25mg，每周1次，计划给予8次。患者中位年龄为62岁（30～88岁)，多数接受过利妥昔单抗治疗。结果显示，其治疗的总有效率为35% (26/74例)；对接受≥2个疗程患者治疗的客观有效率为46%；25例达到SD。所有患者的PFS约为123天，其中约60%的患者超过100天；接受2个或2个以上疗程治疗的患者，其中位PFS为156天。治疗有效的患者其中位缓解时间为116天。大多数非血液毒性为Ⅰ/Ⅱ度，12例患者因肺炎、口腔炎、感染等而停止治疗。

MGCD0103 治疗复发、难治成人DLBCL和FL抗瘤活性显著

    MGCD0103是一种口服的同型选择性组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACs）。2008年ASCO大会报道了一项MGCD0103治疗复发、难治成人DLBCL和FL的Ⅱ期开放临床研究的中期分析。给予MGCD0103 每周3次，起始剂量为110 mg，32例患者入组后减为85 mg。每2周评价一次疗效，药代动力学指标在第1程的第1天评价。共50例患者（33 例DLBCL、17例FL）接受了治疗。患者中位年龄为61.5 岁；既往接受利妥昔单抗治疗和干细胞移植的患者分别为96%和33%。17例DLBCL患者使用CT进行再评价，大多数出现了肿瘤缩小，包括1例达到CR和3例达到PR（有效率为23.5%），治疗有效患者的PFS为168天或超过336天；5例达到SD，PFS为112天或超过336天。10例进行肿瘤评价的FL患者获得PR。最常见的≥Ⅲ度毒性包括疲劳（14%）、中性粒细胞减少（12%）、血小板减少 （10%）和贫血（6%）。85mg和110mg剂量组患者中分别有16% 和53%出现Ⅲ度以上毒性。两组患者均可观察到在外周血单核细胞中HDAC活性受抑制现象。

其他药物疗效评估初见端倪

    SB-743921：选择性纺锤体驱动蛋白抑制剂
    Darinaparsin：新的有机砷分子

    在接受SB-921(-GCSF)治疗的最初39例患者中，中位年龄为39岁,49%为男性。组织学类型分别为HL、DLBCL和惰性NHL，67%的患者既往接受过3种以上化疗方案。最常见的Ⅲ/Ⅳ度AE为中性粒细胞减少，未观察到神经毒性发生。2例患者（HL患者）获得PR。该研究表明，患者对SB-921耐受良好，除血液学毒性外，其他Ⅲ/Ⅳ度AE少见。在HL患者中可观察到良好的抗肿瘤活性。

　　在用Darinaparsin（ZIO-101）治疗晚期淋巴瘤患者的多中心Ⅱ期临床试验中，患者接受300 mg/m2 darinaparsin静脉注射，连用5天，每28天为一疗程，治疗持续至出现毒性后肿瘤进展。入组22例（15例NHL、7例HL）患者，这些患者之前均接受过多种治疗。13例患者接受至少2个疗程的darinaparsin且可评价疗效，其中1例外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者获得CR，3例患者（边缘区向DLBCL转化淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和结节硬化性HL）获得PR，2例（PTCL和HL各1例）获得SD。Ⅲ度治疗相关AE为喘息。12例患者共出现37次严重不良事件（SAEs），其中2例与治疗相关。结果表明，darinapasin具有抗肿瘤作用，其治疗已接受过多种治疗的晚期淋巴瘤，患者耐受良好。